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中新網(wǎng)北京3月26日電 如果把大腦比作處于精密運(yùn)轉(zhuǎn)中的自動駕駛汽車,小膠質(zhì)細(xì)胞就像是車上關(guān)鍵的“智能車載維保系統(tǒng)”。當(dāng)其中的核心原件——MEF2C基因出現(xiàn)故障時,原本的保護(hù)機(jī)制就會陷入混亂,如同汽車的控速系統(tǒng)失靈,會在加速時失控、速度飆升。此時小膠質(zhì)細(xì)胞切換到“狂飆”模式,引發(fā)神經(jīng)炎癥,這便是自閉癥、阿爾茨海默病等腦疾病的重要成因。
北京時間3月25日,清華大學(xué)藥學(xué)院丁勝教授團(tuán)隊在國際頂級學(xué)術(shù)期刊《Immunity》發(fā)表突破性研究,首次揭示控制小膠質(zhì)細(xì)胞“加速—控速”平衡的關(guān)鍵開關(guān),并成功從2400多種化合物中篩選出能精準(zhǔn)修復(fù)該系統(tǒng)的藥物小分子BMS265246。在動物實驗中,這種新型CDK2抑制劑使患病小鼠的腦部炎癥消退,社交和記憶功能基本恢復(fù)正常。這項發(fā)現(xiàn)不僅為學(xué)界深入理解細(xì)胞周期蛋白調(diào)控非分裂細(xì)胞功能提供了嶄新的實例,更為治療十多種神經(jīng)疾病提供了全新路徑。
“車速控制系統(tǒng)”失靈引發(fā)的災(zāi)難
“想象一下,如果自動駕駛中的汽車控速系統(tǒng)失靈,加速時會發(fā)生什么?”丁勝用比喻解釋團(tuán)隊的發(fā)現(xiàn),“MEF2C基因就是小膠質(zhì)細(xì)胞行駛速度控制的核心元件之一,它通過一套精密的蛋白質(zhì)控制系統(tǒng)維持免疫平衡?!?/p>
研究團(tuán)隊通過基因編輯技術(shù),在實驗室培養(yǎng)的人源小膠質(zhì)細(xì)胞中敲除MEF2C基因。失去這個“車速控制系統(tǒng)核心元件”的細(xì)胞隨之陷入混亂,負(fù)責(zé)抑制過度反應(yīng)的p21蛋白產(chǎn)量銳減,而本該被約束的CDK2激酶卻異常活躍,這就好比控速系統(tǒng)的關(guān)鍵制動環(huán)節(jié)失效。更糟的是,CDK2的過度活躍直接摧毀了RB蛋白。這個如同汽車“安全鎖”的關(guān)鍵分子一旦缺失,就會在小膠質(zhì)細(xì)胞被激活時徹底釋放NF-κB信號通路,繼而引發(fā)TNF-α、IL-6等炎癥因子的大規(guī)模爆發(fā),如同自動駕駛汽車在速控系統(tǒng)失靈時進(jìn)行加速,會橫沖直撞造成嚴(yán)重破壞。
正常小膠質(zhì)細(xì)胞像紀(jì)律嚴(yán)明的“衛(wèi)兵”,保障了大腦中正常的神經(jīng)活動。MEF2C缺失的細(xì)胞則會轉(zhuǎn)變?yōu)椤氨┩健?,對神?jīng)系統(tǒng)造成巨大破壞,分泌的炎癥物質(zhì)在正常水平的3倍以上,這復(fù)現(xiàn)了自閉癥患者腦部的典型病理特征。
從2404把“鑰匙”中尋找解藥
要阻止這場細(xì)胞層面的“暴動”,關(guān)鍵在于修復(fù)失靈的“車速控制”系統(tǒng)。研究團(tuán)隊構(gòu)建了獨特的藥物篩選平臺,用熒光標(biāo)記細(xì)胞狀態(tài)并結(jié)合人工智能分析,對2404種化合物進(jìn)行地毯式掃描。經(jīng)過多輪篩選,一個代號為BMS265246的小分子脫穎而出。
丁勝介紹說,這個分子就像一把特制的鑰匙,能夠精準(zhǔn)插入CDK2激酶的活性口袋。這個機(jī)制的調(diào)控不像傳統(tǒng)抗炎藥那樣全面壓制免疫系統(tǒng),因此不會影響其他正常細(xì)胞功能。在細(xì)胞實驗中,BMS265246使炎癥因子水平在12小時內(nèi)恢復(fù)至正常范圍,且未出現(xiàn)細(xì)胞毒性。
研究團(tuán)隊培育了具有自閉癥樣癥狀的MEF2C缺陷小鼠。這些小鼠不僅表現(xiàn)出嚴(yán)重的社交障礙,在水迷宮測試中也頻頻迷失方向。經(jīng)過8周使用BMS265246治療,這群小鼠腦部的炎癥因子風(fēng)暴消退,開始主動嗅探同伴,尋找水迷宮平臺的速度顯著提升。實驗顯示,藥物對小鼠沒有造成體重減輕、脫發(fā)、血液學(xué)毒性等損傷。
重新定義腦疾病治療范式
在丁勝看來,過去30年,神經(jīng)疾病藥物研發(fā)就像在黑暗中用獵槍打靶,“而我們的發(fā)現(xiàn)是為這把獵槍提供了紅外瞄準(zhǔn)鏡。CDK2是精確到分子坐標(biāo)的治療靶點,藥物小分子BMS265246則是為此定制的子彈”。
這個比喻的背后是雙重突破:理論上首次證明細(xì)胞周期調(diào)控蛋白能指揮非分裂細(xì)胞的炎癥反應(yīng),臨床上開辟了“一藥多治”的可能性。丁勝表示,這一研究不僅深化了人們對小膠質(zhì)細(xì)胞免疫調(diào)控機(jī)制的理解,也為未來開發(fā)神經(jīng)炎癥相關(guān)疾病的精準(zhǔn)治療策略提供了科學(xué)依據(jù)。
該研究由清華大學(xué)藥學(xué)院、新基石科學(xué)實驗室等機(jī)構(gòu)合作完成,并獲得國家重點研發(fā)計劃和北京市自然科學(xué)基金等資助。研究團(tuán)隊計劃進(jìn)一步優(yōu)化BMS265246的藥效,并探索其在其他神經(jīng)炎癥相關(guān)疾病中的應(yīng)用潛力。(完)
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90339 懵逼的小萌新
客服態(tài)度很好,但解決問題的效率有待提高。
2025-03-06 11:48:01 推薦
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71 梁家輝
注冊流程有點長,但每一步都很清晰,沒有誤導(dǎo)性信息。
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雪紛舞 :加載速度很快,但有些頁面的圖片加載有點慢,希望能優(yōu)化。
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56 李煒
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2025-03-09 13:47:56 推薦
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405 云深花見月
通過神彩爭霸官方下載秒開了一局游戲,加載速度堪比光速,結(jié)果中途閃退,心態(tài)崩了……
2025-03-01 22:54:07 推薦
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黑夜里黎明 :平臺穩(wěn)定性一般,偶爾會出現(xiàn)崩潰的情況,需要改進(jìn)。
807 這間少年
部分功能需要優(yōu)化,使用起來不夠流暢。
2025-03-23 16:18:59 推薦
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